嘧菌酯：甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂

作者：夏志铭

引言

本文总结了嘧菌酯的结构特点、作用机理、应用范围、毒理安全性，并重点综述了近年来权威文献与专利中报道的多种嘧菌酯合成路线及其工业化优化方案。

嘧菌酯的由来

嘧菌酯（Azoxystrobin）是由英国 ICI 公司研发并于 1996 年首次上市的新型甲氧基丙烯酸酯类（Strobilurin）广谱杀菌剂。其发现与开发基于对天然木腐菌 (Strobilurus tenacellus) 产生的 Strobilurin A 的结构优化。这一天然产物具有极强的真菌抑制活性，但光稳定性差、易分解，不适于农业应用。因此科学家通过结构改造，设计出稳定性高、活性强、可商业化生产的嘧菌酯，是世界上第一个成功商品化的广谱 QoI（Quinone outside inhibitor）类杀菌剂。

嘧菌酯的理化性质：

嘧菌酯的结构式

嘧菌酯作用机理

嘧菌酯的作用靶点是线粒体呼吸链中的细胞色素 bc₁ 复合体（Complex III）。其特征性的 β-甲氧基丙烯酸酯结构可高度特异性地结合于复合体 III 的 外醌氧化位点（Qo site），与天然底物泛醇（QH₂）竞争结合，从而阻断电子由 QH₂ 向 Rieske Fe-S 蛋白及细胞色素 C₁ 的转移。当 Qo 位点被占据后，复合体 III 失去推动跨膜质子泵所需的电子流，导致线粒体电子传递链中断，质子梯度（proton motive force）无法建立，最终抑制氧化磷酸化过程，使 ATP 合成急剧下降。真菌细胞由于无法获得能量，进而在孢子萌发、芽管伸长、菌丝生长等多个发育阶段受到抑制并最终死亡。

国内外登记

国内登记：国内对于嘧菌酯的运用已经非常成熟，原药首家登记是英国先正达，原药76个证件，单剂213个证件，复配518个证件。

美国：仅显示部分

澳大利亚：150个登记

嘧菌酯的合成方法

合成路线1：Syngenta 原研经典路线（WO1994005619）

嘧菌酯最早的工业路线由 ICI/Syngenta 开发，采用“芳氧基嘧啶中间体+ β-甲氧基丙烯酸酯”双片段拼接策略，是国际上最成熟、最有代表性的经典路线。该方法从 4,6-二氯嘧啶和 2-羟基苯甲腈起始，通过 CuI 催化的 Ullmann 醚化反应构建关键中间体 (E)-2-(2-cyanophenoxy)-4,6-dichloropyrimidine，反应通常在 DMF 中于 110–140 °C 进行，可获得约 70–82% 的中间体收率。其后使用 POCl₃ 或 SOCl₂ 对嘧啶环进行选择性氯化，使 C-6 位进一步活化，氯化步骤收率可达 90% 以上。在最终一步中，活化后的嘧啶环与 β-甲氧基丙烯酸酯片段在碱性条件下发生亲核取代反应，以 70–85% 的收率生成嘧菌酯，再经结晶纯化得到高纯度成品。该路线的优势在于：反应步骤清晰、选择性高、适合大规模连续化生产，是目前全球大量企业模仿的路线之一；其不足在于：需要使用 DMF 与 POCl₃ 等不够环保的试剂，同时 Cu 催化体系成本偏高，废液处理压力较大。

合成路线2：苯并呋喃酮（benzofuranone）路线（CN104974097A）

通过引入苯并呋喃酮中间体，提高结构稳定性和选择性，尤其适合实验室或高值衍生物开发。该路线以邻羟基苯乙酸为起始原料，通过 TsCl/DCC/POCl₃ 或类似脱水缩合体系合成苯并呋喃酮，收率一般为 65–75%。随后，苯并呋喃酮使用 NaOMe/MeOH 进行甲氧基化，转化为 methoxymethylene-benzofuranone，单步收率可达 80% 以上。该中间体与二氯嘧啶或其衍生物进一步醚化，再与 β-甲氧基丙烯酸酯片段组装，即可得到嘧菌酯，整个路线的总收率通常为 45–60%。该路线的优势是：中间体光稳定性强、结构明确、适合路线拓展和结构优化；缺点是步骤较多，涉及缩合、环化等反应，不如原研路线易于工业放大，因此更多用于科研或特种衍生物制备，而较少用于大规模原药生产。

合成路线3：2-氯苯甲腈 + 4,6-二羟基嘧啶路线（CN103145627A）

路线以 2-氯苯甲腈与 4,6-二羟基嘧啶为起始原料，通过铜或钯催化的芳氧化偶联反应构建嘧菌酯关键母核结构，该醚化反应条件温和、选择性高，中间体收率可稳定达到 80–90%。随后对嘧啶环进行氯化活化（SOCl₂POCl₃），使 C-6 位成为良好的离去基，再与 β-甲氧基丙烯酸酯片段进行亲核取代生成嘧菌酯，总收率普遍可达 65–80%，明显优于其他路线。其最大优势在于原料廉价易得、步骤少、成本低、副产物少，非常适合吨级连续化生产，是目前国内多数生产企业的主流路线。其不足主要在于氯化步骤仍需使用 POCl₃/SOCl₂，需注意环保达标与废液处理。

合成路线4：绿色清洁生产路线（CN106008367A — DMC 甲基化）

该路线的关键创新点是使用碳酸二甲酯（DMC） 替代传统甲基化剂（如 MeI 或硫酸二甲酯），用于嘧啶环或芳氧基中间体的甲基化反应。研究显示，DMC 在高温（120–160 °C）和碱（如 K₂CO₃）存在下，可实现高选择性的甲基化，单步收率超过 90%。其余步骤与经典路线类似：先构建芳氧基嘧啶中间体，再插入 β-甲氧基丙烯酸酯片段生成目标产物。该路线的工业优势极为明显：DMC 低毒、可生物降解、安全性高，同时减少废酸、废盐排放，使整体生产过程更环保、更易满足现代农化工厂的环保标准。缺点主要是需要耐压反应釜与较高操作温度，但对现有农化生产线来说，这通常不是障碍。

嘧菌酯的应用范围

嘧菌酯作为甲氧基丙烯酸酯类（Strobilurin）广谱杀菌剂的代表，自 1996 年上市以来已在全球 100 余个国家登记使用，覆盖超过 120 种作物。依据 Syngenta Amistar® 官方标签、FAO/WHO JMPR 报告、美国 EPA 登记资料以及欧盟农药数据库公开信息，嘧菌酯主要用于防治多类子囊菌、担子菌和部分半知菌病害，尤其在谷物、果树、蔬菜及草坪等作物上应用广泛。在大田作物方面，嘧菌酯在水稻上用于防治稻瘟病和纹枯病，在小麦、大麦等谷类作物上登记用于白粉病、锈病以及叶斑病群，在玉米、大豆等作物上用于防控灰斑病、炭疽病及大豆锈病。在果树领域，嘧菌酯在葡萄上广泛登记用于防治白粉病、灰霉病和黑腐病，在苹果及梨上用于斑点落叶病、褐斑病等叶部真菌病害；在香蕉、柑橘、芒果等热带果树上用于防治黑星病、炭疽病等亦有明确登记。在蔬菜方面，嘧菌酯在瓜类（黄瓜、甜瓜）、茄果类（番茄、辣椒）、十字花科蔬菜（卷心菜、花椰菜）上登记用于白粉病、霜霉病与多种叶斑病的防治。在块根块茎作物如马铃薯、甜菜等上也被用于抑制早疫病、褐斑病等真菌感染。此外，嘧菌酯在草坪和园林观赏植物上的使用也极为普遍，用于控制美元斑病、褐斑病以及根枯病等病害。

嘧菌酯的市场竞争对手

作为全球应用最广的甲氧基丙烯酸酯类（Strobilurin, QoI）广谱杀菌剂，嘧菌酯自 1996 年上市后迅速成为国际市场主流品种，但其在各作物和病害领域也面临同类及跨机理杀菌剂的竞争。根据 FRAC 分类体系和全球农化数据，嘧菌酯的主要竞争对手包括同属 QoI（FRAC 11）的吡唑醚菌酯（Pyraclostrobin）、肟菌酯（Trifloxystrobin）和醚菌酯（Kresoxim-methyl），这些品种在果蔬、谷物和园艺作物上与嘧菌酯的防治谱高度重叠，常处于直接替代或互补关系。同时，来自其他作用机理的杀菌剂也构成重要竞争，其中，SDHI（FRAC 7）家族如啶酰菌胺（Boscalid）、氟唑菌苯胺（Fluxapyroxad）、氟吡菌酰胺（Fluopyram）等，凭借持效性长、对叶斑病与根腐病表现优异，在欧美谷物区和果树市场与嘧菌酯构成强竞争；而三唑类（DMI，FRAC 3）如戊唑醇（Tebuconazole）、丙硫菌唑（Prothioconazole）、苯醚甲环唑（Difenoconazole），因价格低、稳定性高，在谷物和高价值经济作物上仍是嘧菌酯的重要商业对手。此外，在一些白粉病、锈病和叶斑病多发的区域，不同机理的杀菌剂常被作为嘧菌酯的替代或复配伙伴，例如氟菌唑、嘧啶类、以及新一代多靶点杀菌剂，使该领域竞争格局更加多元。因此，嘧菌酯的竞争对手既来自同类 QoI 杀菌剂，也来自 DMI、SDHI 等跨靶标杀菌剂。

嘧菌酯的毒理安全性

依据 FAO/WHO JMPR、美国 EPA、欧盟 EFSA 及 Syngenta 官方登记资料，嘧菌酯属于低毒性杀菌剂，对人畜急性毒性较低，大鼠口服 LD₅₀ > 5000 mg/kg、皮肤 LD₅₀ > 2000 mg/kg，吸入毒性亦处于较低水平。眼睛和皮肤刺激性很弱，不属于皮肤敏感致敏物；长期毒性研究显示，对肝脏可在高剂量下产生轻度负荷变化，但未见致癌、致畸或生殖毒性证据。代谢研究表明，嘧菌酯在哺乳动物体内代谢较快，主要经粪便排泄，生物累积性低。对水生生物具有中等毒性，对鱼类和水蚤的 LC₅₀ 多在 μg/L 级别，因此在使用时需避免药液进入水体；对蜜蜂低毒，实地使用按标签操作通常不会造成显著危害；对鸟类和蚯蚓毒性也较低，不属于高生态风险农药。环境行为方面，嘧菌酯在土壤中的半衰期约 14–28天，吸附性中等，不易淋失，对地下水污染风险较低。

小结

作为全球最具影响力的广谱杀菌剂之一，嘧菌酯凭借其独特的 QoI 作用机理、优异的内吸传导性以及对多类真菌病害的高效控制能力，已经成为现代植保体系中不可或缺的关键活性成分。从 1996 年走向市场至今，它不仅在稻米、玉米、小麦等粮食作物上发挥着重要作用，也在葡萄、果树、蔬菜、园艺植物等高附加值作物中展现了稳定而可靠的防治表现。与此同时，围绕嘧菌酯的合成工艺也不断进步，从原研路线到国内改良工艺，再到近年来兴起的绿色清洁生产技术，持续推动着该品种向更高质量、更低成本、更环保的方向发展。面对不断变化的农业病害和竞争激烈的杀菌剂市场，嘧菌酯仍以其广泛的适用性和良好的安全性保持着强劲生命力。未来，随着复配产品的开发、绿色生产工艺的普及以及精准施药技术的推广，嘧菌酯有望继续在全球农业增产稳产中发挥更大价值。